Estudio en EE. UU. probará si las combinaciones de medicamentos pueden eliminar los tumores

El gobierno de EE. UU. está lanzando un esfuerzo de gran alcance para estudiar si la combinación de dos medicamentos que coincidan con los puntos débiles moleculares en el tumor de un paciente funcionará mejor para eliminar el cáncer que un solo medicamento de este tipo.

Aunque las combinaciones de medicamentos contra el cáncer no son nada nuevo, el estudio ComboMATCH del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) anunciado formalmente hoy exige pruebas inusualmente rigurosas, en forma de datos que muestren que las parejas de medicamentos reducen los tumores en ratones, antes de permitirles pasar a las pruebas clínicas. El esfuerzo también aprovechará las redes clínicas en expansión del NCI para encontrar pacientes cuyos tumores tengan mutaciones raras que podrían ser un objetivo.

Este marco "nos permitirá explorar muchas combinaciones de medicamentos novedosos y emocionantes", dice el oncólogo Roisin O'Cearbhaill del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, uno de los líderes de ComboMATCH.

El proyecto sigue a NCI-MATCH, un esfuerzo lanzado en 2015 en medio de mucho entusiasmo por la idea de secuenciar el tumor de un paciente con cáncer para detectar mutaciones clave que podrían estar impulsando la replicación celular sin control, como un gen mutado que codifica una proteína de crecimiento hiperactiva. Luego, el paciente podría ser emparejado con un medicamento que bloquee esa proteína problemática.

Antes de ese esfuerzo, algunos de esos medicamentos "dirigidos" habían sido aprobados para cánceres específicos como la leucemia y los tumores de mama. NCI-MATCH esperaba agregar más mediante la prueba de compuestos que no coincidían con el tipo amplio de cáncer de un paciente, sino con el perfil genético individual de su tumor y una proteína diana resultante. Desde entonces, la secuenciación de tumores se ha convertido en una parte rutinaria de la atención de muchos pacientes con cáncer.

En un caso de éxito, los datos de NCI-MATCH ayudaron a obtener la aprobación regulatoria de EE. UU. el año pasado para un tratamiento (una combinación de medicamentos) para tumores sólidos que portan una mutación específica que altera una proteína llamada BRAF que indica a las células que crezcan.

Pero tales éxitos fueron raros, y los resultados de NCI-MATCH en general han sido desalentadores. Solo alrededor del 18 % de los 6000 participantes evaluados tenían una mutación que podría coincidir con un medicamento existente, y en solo seis de los 27 ensayos de medicamentos en su mayoría únicos, los pacientes con cáncer mejoraron lo suficiente o vivieron más de lo esperado para cumplir con el estándar de éxito del proyecto.

Esto se debe en gran parte a que los tumores que se encogen cuando se tratan con una sola terapia dirigida finalmente comienzan a crecer de nuevo, ya que unas pocas células cancerosas resistentes a los medicamentos preexistentes o recién evolucionadas, o "clones", se expanden y se apoderan de un tumor. "El enfoque de un tumor, un gen, un fármaco simplificó demasiado la biología del cáncer y no tuvo en cuenta la heterogeneidad del tumor, la evolución clonal u otros mecanismos de resistencia", escribieron los líderes de ComboMATCH en un artículo de abril.

Desde que comenzó NCI-MATCH, los medicamentos que aprovechan el sistema inmunitario para eliminar los tumores han cosechado más éxito médico y atención pública, a veces manteniendo a raya el cáncer durante años. Pero a pesar del escepticismo de algunos oncólogos, el NCI no se da por vencido con las terapias dirigidas.

Para ComboMATCH, cientos de investigadores de cinco redes de ensayos clínicos del NCI han combinado datos de experimentos de laboratorio para encontrar combinaciones de medicamentos que reduzcan los tumores en ratones implantados con células cancerosas humanas cultivadas en laboratorio o fragmentos de tumores humanos reales. "Creo que aquí el rigor de la evidencia preclínica es único", dijo Jeffrey Moscow, de la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer del NCI, en una conferencia de prensa.

El proyecto está comenzando con 12 ensayos pequeños, cada uno de los cuales recluta entre 30 y 200 pacientes con cáncer avanzado para quienes las terapias estándar han fallado. Cada ensayo evaluará un par de medicamentos dirigidos donados por compañías o, en algunos casos, quimioterapia estándar y un medicamento dirigido. Por ejemplo, un ensayo codirigido por O'Cearbhaill para un tipo específico de cáncer de mama combina un fármaco dirigido para bloquear una hormona que ayuda a una proteína sobreabundante a impulsar el crecimiento del cáncer y un segundo fármaco que bloquea una vía de crecimiento que implica una proteína alterada de un gen llamado NF1.

Si los investigadores ven indicios de una mejora significativa en el tiempo que se detiene el crecimiento del tumor en comparación con solo uno de los medicamentos, las combinaciones se probarán en estudios más amplios.

A diferencia de la mayoría de los ensayos patrocinados por la industria, ComboMATCH del NCI, que eventualmente podría inscribir a 2900 pacientes, combinará medicamentos de diferentes compañías. Los más de 300 sitios del estudio también facilitarán la búsqueda de pacientes con tipos de cáncer o mutaciones inusuales, dice Moscow. "Realmente requiere mirar a través de todo el país".